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标题: 多层共挤输液用膜、袋通则 [打印本页]
作者: Bruce 时间: 2016-1-2 15:46
标题: 多层共挤输液用膜、袋通则
国家药品监督管理局
国家药品包装容器(材料)标准
(试行)
YBB00342002
多层共挤输液用膜、袋通则
DuocengGongji Shuyeyong Mo Dai Tongze
Rules for Multi-layer Co-extrusion Films and Bags
Used for infusion
多层共挤膜指采用共挤工艺，不使用黏和剂所形成的二层以上的膜。
多层共挤输液袋系指多层共挤膜，通过热合方法制成的袋。
本标准适用于50ml及50ml以上输液用多层共挤膜、袋。
[外观]取本品适量，在自然光线明亮处正视目测，应透明、光洁、无肉眼可见的异物。
[鉴别]红外光谱：取本品适量，采用适宜的方法，照分光光度法（中华人民共和国药典2000年版二部附录IVC）测定，每一层应分别与对照图谱基本一致。
[灭菌适应性验]（袋）除另有规定外，取本品数个，加经0．45um孔径滤膜过滤的注射用水至标示容量，并封口。采用湿热灭菌发（标准灭菌ＦＯ值≥8，如湿热灭菌121℃，15分钟）灭菌后，进行以下实验:
温度适应性 取上述样品数个，-25℃±2℃于条件下，放置24小时，然后在50℃±2℃条件下，继续放置24小时，再在23℃±1℃条件下，放置24小时，将样品置于两平行平板之间，承受67KPa的内压，维持10分钟。应无液体漏出。
抗跌落 除另有规定外，取上述样品个于-25℃±2℃条件下，放置24小时，然后在50℃±2℃条件下，继续放置24小时，再在23℃±2℃条件下放置24小时，按表1的跌落高度，分别跌落于一硬质刚性的光滑表面上，不得有破裂和泄露。
透明度 取上述样品数个，另取空袋一个，级号为4级的浊度标准液，作为对照袋，在黑色背景下，用白炽灯以20001x~30001x照射（避免照射试验人员的眼睛）,观察，应能与对照袋区分。
不溶性微粒 取上述样品数个，照不溶性微粒检查法（中华人民共和国药典2000年版附录IX C）测定，粒子直径≥5、10、25 um粒子数，分别不得过100、20、2个/ml。
[使用适应性试验]（袋）穿刺力 除另有规定外，取本品数个，用符合一次性使用输液器标准（GB8368-1998）的穿刺器，在200mm/min±20mm/mind的速度下，穿刺袋的穿刺部位，塑料穿刺器穿刺力不得过100N，金属穿刺器穿刺力不得过80N。
穿刺器保持性和插入点不渗透性 除规定外，取数个装液袋，先用符合一次性使用输液器标准（GB8268-1998）的穿刺器穿刺袋的插入点，然后以200mm/min±20mm/min的速度拔下穿刺器，塑料穿刺器分离力不得低于50N，金属穿刺器分离力不得低于1.0N。拔出穿刺器后，再将袋置于两个平行平板之间，施加20kpa内压，维持15秒，插入点不得有液体泄漏。
注药品点密封性 取数个装液袋，用外径为0.6mm的注射针穿刺注药点并维持15秒，拔出注射针后，然后将袋置于两个平行平板之间，施加20kpa内压，维持15秒，注药点不得有泄漏。
悬挂力 取数个装液袋，按表2施加拉力，60分钟内不得断裂。
表2拉力
[物理性能]水蒸汽渗透（膜）照塑料薄膜和片材透水蒸汽试验方法杯式法（GB/T1037-1998）测定。采用温度38℃±2℃，相对纬度90%±5%，相对温度60%±5%条件下，放置14天，每个袋减少的重量均不得少于0.2%。
氧气透气过量（膜） 除另有规定外，取平整部位，照塑料薄膜透气性试 验方法（GB/T1038-2000）测定，不得过1200cm3.(㎡.24h.0.1mpa)
氮气透过量（膜） 除另有规定外，取平整部位，照塑料薄膜透气性试验方法（GB/T1038-2000）测定，不得过600cm3(㎡.24h.0.1mpa)
拉伸强度(膜)取本品适量,照塑料薄膜拉伸性能试验方法(GB/T13022-91)规定进行,试样为II型,试验速度(空载)100mm/min±10mm/min,纵向、横向拉伸强度平均值不得低于20MPA。
热和强度（袋）取本品适量，从每个热封部位个载出15mm宽的试样10条，至少3个袋上裁取，置于拉力实验仪上，将试样两端分别夹在试验仪上，下夹具上，开动拉力试验仪进行剥离，试验速度（空载）300mm/min±30mm/min，均不得低于20N/15mm.
[透光率]取本品平整部位，切成5个0.9cm×4cm的切片，分别沿入射光垂直方向放入吸收池中，加满水，并以水作为空白，照分光光度（中华人民共和国药典2000年版二部附录IVA），在450nm处测定透光率，均不得低于75%。
[炽灼残渣]除另有规定外，取本品5.0，依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.05%。
[金属元素]取灼残渣项下残渣加盐酸（1→2）25ml溶解后，照原子吸收分光光度法（中华人民共和国药典2000年版二部附录IV D）测定，应符合以下规定：
铜 在324.8NM波长处测定，不得过百万分之三；
镉 在228.8NM波长处测定，不得过百万分之三；
铬 在357.9NM波长处测定，不得过百万分之三；
铅 在217.0NM波长处测定，不得过百万分之三；
锡 在286.3NM波长处测定，不得过百万分之三；
钡 在553.6NM波长处测定，不得过百万分之三；
[溶出物试验]取本品平整部分内表面积600cm,切成5cm的小块，水洗，室温干燥后，置于500ml的锥形瓶中，加水200ml，密封，置高压蒸气灭菌器中，121℃加热30分钟，放冷至室温，作为供试液；另取水同法操作，作为空白液，进行以下试验：
澄清度 取供试液，照澄清度检查法（中华人民共和国药典2000年版二部附录 IXB）测定，溶液应澄清：如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓。
颜色 取供试液，依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录LX A），
溶液应无色。
PH值 取供试液20ml,加入氯化钾溶液（1→1000）1ml，照PH值测定法（中华人民共和国药典2000年版二部附录VIH）测定，PH值应为5.0～7.0。
紫色吸收度 取供试液，以空白为对照。照分光光度法（中华人民共和国药典2000年版二部附录VI H）测定，在波长220～350nm范围内进行扫描。220～240nm间最大吸收值不得过0.08;241～350nm间最大吸收值不得过0.05。
不挥发物 取供试液50ml,置已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，并在105℃干燥至恒重，用空白液作空白校正，遗留残渣不得过2.5mg。
易氧化物 精密量取供试液20ml，精密加入高锰酸钾滴定液（0.002mol/L）10ml 和稀硫酸溶液10.0ml,加热微沸 3分钟，冷却至室温。加0.1g碘化钾，用硫代硫酸钠滴定液（0.01mol/L）滴定至浅棕色，再加入5滴淀粉指示掖后继续滴定至无色。同时进行空白试验，试验液与空白液消耗滴定液之差不得过1.5ml。
铵离子 取供试掖50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg加无氨水适量使溶解并稀释至1000ml）4.0ml,
加空白液46ml与碱性碘化汞钾试液2m制成的对照液比较，不得过更深。（0.00008%）
钡离子 取供试液适量，必要时可浓缩，照金属元素项下测定，不得过百万分之一。
铜离子 取供试液适量，必要时可浓缩，照金属元素项下测定，不得过百万分之一。
镉离子 取供试液适量，必要时可浓缩，照金属元素项下测定，不得过百万分之一。
铅离子 取供试液适量，必要时可浓缩，照金属元素项下测定，不得过百万分之一。
锡离子 取供试液适量，必要时可浓缩，照金属元素项下测定，不得过百万分之一。
铬离子 取供试液适量，必要时可浓缩，照金属元素项下测定，不得过百万分之一。
铝离子 取供试液适量，必要时可浓缩，照原子吸收分光光度法（中华人民共和国药典2000年版二部附录IV D）在309.3nm的波长处测定，不得过百万分之零点零五。
重金属 精密量供试液20ml，加醋酸盐缓冲液（PH33.5）2ml,依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录Ⅷ H第一法），不得过百万分之一。
[生物试验]细菌内霉素 试验液制备：取空袋，加入标示容量无热原水封袋后，经121℃±2℃，30分钟提取，放冷，备用，作为试验液，依法检查（中华人民共和国药典2000年版二部附录XI E），不得过0.25EU/ml。
细胞毒性 照医用输液、输血、注射器具检验方法 第二部分：生物试验方法（GB/T14233.2-93）测定，相对增值度不得过2级。
致敏试验 照医用输液、输血、注射器具检验方法 第二部分：生物试验方法（GB/T14233.2-93）测定，应不产生致敏反应。
皮内刺激试验 照医用输液、输血、注射器具检验方法 第二部分：生物试验方法（GB/T14233.2-93）测定，应无刺激作用。
急性全身毒性试验 按医用输液、输血、注射器具检验方法 第二部分：生物试验方法（GB/T14233.2-93）测定，溶血率不得过5%。
[贮藏]内包装用低密度聚乙烯固体医用袋密封，保持于清洁、通风处。
附件
检验规则 膜每卷抽取2米，外观、温度适应性、抗跌性、透明度、不溶性微粒、穿刺力、穿刺器保持性和插入点不渗透性、注药点密封性、悬挂力、水蒸气渗透（袋适用），照逐批查计数抽样程序及抽样表（GB/T2828-87）规定进行，检验项目、合格质量水平（AQL）及检查水平见表2。
表2检验项目、检验水平及合格质量水平
注：
带*的项目半年内至少检验一次。
多层共挤输液用膜、袋通则的起草说明
一、概况
为了有效地加强对药包材产品的质量控制，便于药品生产企业的使用，多层共挤输液用膜、袋质量标准中项目的设立是在参考中国药典、欧洲药典和德国标准DIN58363-15：1996的相关内容的其础上，按中国药典编写格式起草的。
二、关于标准项目设立及要求说明
1、名称 药包材标准应按材料来划分，一种材料（品种）一个标准；本标准的名称拟定为多层共挤输液用膜、袋。共挤膜系指各种塑料有使用黏合剂，采用共挤出工艺形成的膜。多层共挤膜系指二层以上共挤出膜。多层共挤输液用袋系指多层共挤膜通过热合方法制成的输液用袋。
2、外观 根据塑料制品的质量要求，结合实样描述，应能充分体现产品的质量。a
3、鉴别 为了有效控制产品的质量，加强对配方的监控，设置鉴别试验很有必要。在方法的选择上，我们选择性了专属性强，重现性好，灵敏度高，操作简便，快速的红外鉴别方法。红外光谱为分子光谱，既能区分官能基团的差异，也能根据指纹区的不同提高鉴别的分属性，是一种常用的鉴别方法。
4、适应性试验 由于多层共挤注射剂用袋子，根据使用的要求，应经灭菌处理，所以应进行该项检验。
（1）温度适应性 输液产品在贮存、使用时，应能耐受不同温度、不同气候带来的影响，本试验是一种模拟试验，它对产品的性能情况，提供了一种有益的启示。
（2）抗跌落 输液产品应能承受在不同气候带条件下运输、贮存、使用过程中可能发生的坠落破坏，故有必要进行该项检验。
（3）透明度 输液产品的使用、生产过程有需进行澄明度检察，该项目是确认在经过湿热灭菌后，包装材料是否会影响澄明度检查。
（4）不溶性微粒 在中华人民共和国药典2000年版中，对输液产品设立了不溶性微粒检查项。为了防止包装材料污染药液，监控包材生产过程污染程度和材料本身微粒的脱落，设置了本项目。且指标严于中华人民共和国药典2000年版。
5、穿刺力 进行本试验的目的是模拟护士使用输液装置的过程中，防止因阻力太大不易剌穿或有可能导致注射针断裂，导致意外事件的发生。
6、穿刺部位不渗透性 进行本试验的目的是模拟使用输液装置的过程中，防止因注射器穿刺后，导致穿刺部位药液的渗漏，故应检查橡胶的密封性。
7、悬挂力 进行本试验的目的是模拟使用输液装置过程中，防止使用时输液瓶因悬挂不牢而断裂跌落，故应检查悬挂装置的牢固性。
8、水蒸气渗透 对膜，主要考察材料本身的阻隔性能，故方法引用塑料薄膜和片材透水蒸气性试验方法 杯式法（GB/T1037-88），指标拟定为5.0g/(㎡ 24h)；对袋，鉴于药品的贮存期一般为二年，以14天失水0.2%计，据此推算：（730天/14天）X0.2%=10.4%失水率。符合大部分药品含量一般为标示量90%～110%的符合规定。
9、透光率 为了控制注射剂用袋透明度并适时量化，同时检测多层共挤膜厚薄均匀性。指标拟定为不得低于75%。
10、炽灼残渣 样品权用量参照欧洲药典的取用量，方法采用中华人民共和国药典2000版二部（附录Ⅷ N），指标引用德国标准DIN58363-15；1996的指标。
11、金属元素 为了控制生产过程中引入的金属元素，需对有毒、有害金属进行针对性检察。
12、溶出物试验 进行本试验的目的是为了控制材料中的某些物质被水溶出，模拟注射剂用袋的实际使用状况，监控溶出物的量，以确保药液的安全、有效。
(1)溶液澄清度与颜色 输液产品的质量控制中也有该项目的检测，为了防止注射剂用袋对药液的影响，故有必要进行该项检验。
(2)酸度 由于人体血液为弱酸性，而通常输液的PH值为5～7，为了防止包装物对药液的影响，故有必要进行该项检验。
(3)紫外吸收度 为控制产品中含有的水溶性浸出物尤其是添加物的量，故有必要进行该项检验。
(4)不挥发物 为控制产品中含有的水溶性浸出物的总量，故有必要进行该项检验。
(5)易氧化物 为控制产品水溶性浸出物中的可能会影响药液安全有效的杂质，故有必要进行该项检验。
(6)铵离子 输液产品的质量控制中也有该项目的检测，同时为了防止注射剂用袋对药液的影响，故有必要进行该项检验。
(7)金属离子 为了控制水溶性浸出物中有毒、有害金属离子的渗出，而进行针对试验，它不同于重金属检查。由于输液直接进入血液且用量较大，为切实把这些离子有效地控制在安全剂量范围内，有必要进行该项检验。
(8)重金属 一是用以检查生产过程中，是否有重金属污染。二是输液产品的质量控制中也有该项目的检测。故有必要进行该项检验。
13、细菌内毒素 输液产品中有该项目的检测，为了对制瓶期间生物污染程度的控制，避免注射剂用袋对药液的影响，故有必要进行该项检验。
14、细胞毒素输液袋是一种安全性要求最高的品种之一，从安全的角度出来，多层共挤输液用膜也应进行安全性评价。为此在本标准中我们设置了生物学评价中首选项的体外筛选实验—细胞毒性试验。
15、致敏试验、皮内刺激和急性全身性溶血试验 鉴于多层共挤输液用膜是一种较新的材料，同时又与人体的安全和健康密切相关。故在本标准中设置了生物安全性评价试验：致敏试验、皮内剌激试验和急性全身毒性试验、溶血试验，应符合规定。
>『炽灼残渣』除另有规定外，取本品5.0g依法检查（中华人民共和国药典2000版）二部附录Ⅷ
>N），遗留残渣不得过0.05%。(this is copied from the attached paper)
特点：
安全性：
1）、耐药品性好，不含增塑性，溶剂等易与药物发生反应及易溶于药物的物质；不与药物发生反应，无毒副作用。
2）、密封性好，对药物、气体和水份的优良阻隔性能，确保了药物成份的稳定和产品的保质期较长。
3）、密闭式输液，无须开放空气通路，避免形成空气栓塞和受空气污染的危险。
4）、微粒溶粒性小，避免了不溶物微粒导致的隐患和危害。
5）、透明度好，方便使用前的检查，重复使用时的药物残留、污染的隐患。
易用性：
1）可加压输液（人工加压或使用加压袋加压），方便临床使用。
2）、可根据临床需要制成不同规格的双室袋或多室袋，可将一些临床上需混合后使用的药物于使用前进行混合，解决了临床用药的难题。
3）、简化输液器的连接过程，无需通气管，网套等外加附件。
4）、可塑性好，便于加入更大容量的药液。
5）、适合γ射线杀菌，可耐121℃蒸煮杀菌，适应于多种灭菌方式。
6）、体积小，重量轻，用后不占地方，方便处理。
7）、柔韧性好，耐冲击，防坠落性好，避免了玻璃瓶容易碎裂的缺点。
环保性：
1）、制造过程中无有毒、有害物质产生。
2）、使用后的废袋方便处理：燃烧时不产生有害气体；深埋亦不会污染环境和破坏土坑壤结构。
经济性：
1）、工艺先进，制袋、印刷、灌装、封口可在同一生产线上完成，无需水洗，能有效避免生产环节中的污染，减少生产过程中的浪费和投入。
2）、生产自动化程度高，产量大，降低单位生产成本。
3）、体积小，重量轻，大大减少运输、销售存放成本。
4）、易于取用，且用后体积可减少90%，方便处理。
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